'''תסמונת העייפות הכרונית''' (בנשים נוטות ללקות בתסמונת זו באחוז גבוה יותר מאשר גברים. היא פורצת לרוב בין גיל 20-40. 

אין אפיון סוציו-אקונומי ללוקים בתסמונת, והכינוי שלה, 'מחלת היאפים', נתגלה כבלתי מבוסס.

==תסמינים==
התסמינים לרוב הם: תשישות אשר לא חולפת לאחר מנוחה, חולשה, כאבי ראש, כאבי שרירים ופרקים, סיבולת גוף נמוכה, בעיות קוגניטיביות (פגיעה בזיכרון ובריכוז), אלרגיות, אובדן משקל או עליית משקל, בלוטות לימפה מוגדלות, בעיות שינה, דיכאון, חרדה ועוד. אדם יכול לסבול מאחד או מכמה תסמינים בבת אחת ותחושותיו יכולות להשתנות לאורך תקופה (הוספת/הורדת תסמינים).
הבעיה הגדולה באבחון תסמונת העייפות הכרונית היא היות התסמינים לא-ספציפיים. כלומר, לא ניתן לייחס אותם לתקלה במערכת כלשהי בגוף, אשר לה הם אופייניים. כל אחד מהתסמינים יכול להופיע במגוון מחלות אחרות, ולכן קשה לאבחן בוודאות את המחלה.

==גורמים אפשריים==

===תת-פעילות של בלוטת יותרת הכליה===

לאורך השנים בוצעו מחקרים רבים על תפקוד בלוטת יותרת הכליה בחולים בפיברומיאלגיה ותסמונת העייפות הכרונית. ההתמקדות הייתה בהורמון החשוב ביותר, קורטיזול. נמדדו רמות קורטיזול בדם ובשתן, תחת תנאים שונים ובמצבים שונים. השוו רמות קורטיזול בין קבוצות של חולים לקבוצות ביקורת בכל מיני דרכים. ברוב המכריע של המחקרים נמצא הבדל בעל משמעות סטטיסטית המראה כי בממוצע, רמות הקורטיזול בחולים נמוך יותר.  
כמו כן ניסו במחקרים רבים לתת טיפול בקורטיזול לחולים, עם תוצאות מעורבות ומנוגדות בחלק מהמחקרים, ללא מסקנות חד משמעיות. בסקירה של כל המחקרים הללו שפורסמה בעיתון Journal of Chronic Fatigue Syndrome הוסקה המסקנה שקיימת בחלקם של החולים בתסמונת התשישות הכרונית וגם בחולי פיברומיאלגיה הפרעה בציר ה-HPA אשר גורמת לייצור מופחת של קורטיזול (היפואדרנליזם), והוצע לתת טיפול לתקופת ניסיון. עם זאת לא הובהרה הסוגייה האם מדובר בגורם למחלה או תוצאה הנגרמת עקב המחלה.
<ref>Kent Holtorf, [http://www.hormoneandlongevitycenter.com/nss-folder/pictures/JOURNAL_CFSF.pdf 
Diagnosis and Treatment of Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA) Axis Dysfunction in Patients with Chronic Fatigue Syndrome (CFS) and Fibromyalgia (FM)], Journal of Chronic Fatigue Syndrome 14:3 2008</ref>
כמו כן נמצא שבחולים בתסמונת התשישות הכרונית קיימת תקלה במחזור הקורטיזול היומי בגוף, אך לא ברור אם תקלה זו גורמת לתסמינים האופייניים או שהיא תוצאה של גורם אחר. 
<ref>
Jerjes WK, Cleare AJ, Wessely S, Wood PJ, Taylor NF. '''Diurnal patterns of salivary cortisol and cortisone output in chronic fatigue syndrome.''' ''Journal of affective disorders''. 2005 Aug;87(2-3):299-304. PMID 15922454  
</ref>

===סיבות פסיכולוגיות===

במחקרים רבים נמצא שהפרעות פסיכיאטריות דווחו בחולים בתסמונת התשישות הכרונית. הוצע שבעיות פסיכיאטריות קודמות, או שילוב של גורמי סיכון שונים להפרעות פסיכיאטריות, תורמות במקרים מסוימים להתפתחות תסמונת התשישות הכרונית. נערך מחקר שמטרתו לבדוק האם לחולים הייתה קיימת הפרעה פסיכיאטרית לפני התפרצות המחלה. נמצא שלאנשים בעלי הפרעות פסיכיאטריות קודמות בחיים קיים סיכוי גדול יותר להיות מאובחנים בתסמונת התשישות הכרונית בעתיד. רמות גבוהות של מחלות פסיכיאטריות, בעיקר דיכאון וחרדה, היו קיימות לפני פריצת המחלה. המסקנה היא שייתכן שבמקרים מסוימים, הפרעות פסיכיאטריות יכולות לתרום להתפתחות המחלה.
<ref>Harvey SB, Wadsworth M, Wessely S, Hotopf M, The relationship between prior psychiatric disorder and chronic fatigue: evidence from a national birth cohort study. Psychol Med 2007. PMID 17976252.</ref>

הוצעה היפותזה, אשר לפיה הקיום של מספר הפרעות פסיכולוגיות יחדיו יכול לתרום להתפתחות התסמינים האופייניים לתסמונת, במקרה זה תסמונת המעי הרגיז. כדי לבדוק את ההיפותזה בוצעה סקירה של כל המאמרים שפורסמו בנושאים אלה. נמצא שקיימת קורלציה גבוהה בין דיכאון, חרדה, והפרעות פסיכיאטריות לבין הפרעות במערכת העיכול. נמצא שקיימת קורלציה גבוהה בפיברומיאלגיה, אשר בה 49% סובלים מתסמונת המעי הרגיז, תסמונת התשישות הכרונית (51%), ועוד מחלות. על פי כותב המאמר, תוצאות הסקירה מרמזות על כך שקיים גורם משותף לביטוי של תסמונת המעי הרגיז בכל המחלות, והוא כנראה פסיכולוגי. הוא טוען שכל הפרעה פיזיולוגית כזו נובעת משילוב של ביטוי של גורמים פיזיולוגיים ופסיכולוגיים.<ref>Whitehead WE, Palsson O, Jones KR, Systematic review of the comorbidity of irritable bowel syndrome with other disorders: what are the causes and implications? Gastroenterology 122:4, p.1140-56 2002. PMID 11910364</ref>

===תקלה בתפקוד תעלות יונים===

הוצעה היפותזה, לפיה הסימפטומים של תסמונת העייפות הכרונית נובעים מתפקוד לא תקין של תעלות יונים. הרעיון הוא כי תקלה בתפקוד של תעלות היונים גורמת לסימפטומים. כבר ידוע על תקלות גנטיות שונות הגורמות לתפקוד לא תקין של תקלות יוניות וגורמות למחלות שונות ולסימפטומים שונים. ההיפותזה נתמכת על ידי ממצא של סריקות לב בשיטת SPECT. נטען שהתסמונת יכולה להתפרץ לאחר חשיפה לרעלנים מסוימים, אשר ידוע שיכולים לפגוע בתפקוד התעלות היוניות (בעיקר תעלות נתרן). כמו כן ידוע שבתסמונת עולה ערך REE (resting energy expenditure). ערך זה מייצג כמות אנרגיה אשר מתוכה משתמש הגוף ב-30% כדי לשמור על הפרשי הפוטנציאל (גרדיינטים) בין שני הצדדים בתעלות היוניות.  תעלות יוניות אשר יש בהן תקלה ויונים דולפים מהם, דורשות יותר אנרגיה לשמירת הפוטנציאל ולכן עולה ערך REE.
<ref>Chaudhuri A, Watson WS, Pearn J, Behan PO.The symptoms of chronic fatigue syndrome are related to abnormal ion channel function.  Med Hypotheses. 2000 Jan;54(1):59-63. PMID 10790725. </ref>

היפותזה זו נתמכת על ידי מחקרים בהם נבדק ביטוי גנים בחולים בתסמונת התשישות הכרונית. בשיטת מערכי גנים (microarrays), וניתוח תוצאות ממוחשב, נמצא שהגנים בעלי הביטוי השונה בחולים קשורים בין השאר לפעילות של תעלות יוניות, כמו גם לפעילות עצבית ולעוד תהליכים פיזיולוגיים.
<ref>Fang H, Xie Q, Boneva R, Fostel J, Perkins R, Tong W. Gene 
expression profile exploration of a large dataset on chronic fatigue 
syndrome. Pharmacogenomics. 2006 Apr;7(3):429-40. PMID 16610953. </ref>

===היחלשות המיטוכונדריה===

המיטוכונדריון הוא תחנות הכוח של התא. זהו אברון בתא, בו מתרחשים תהליכים ביוכימיים חשובים אשר באמצעותם מופקת האנרגיה בה משתמש התא. ישנן עדויות רבות המעידות על תפקוד לא תקין של המיטוכונדריה בחולים בתסמונת התשישות הכרונית, והנושא נבדק במגוון שיטות.
בעזרת ביופסיה של שרירים של חולים, נמצאו עדויות לפגיעה במיטוכונדריה. לכן הוצעה תאוריה לפיה המחלה נובעת מהיחלשות המיטוכונדריה, אשר היא עצמה נגרמה כתוצאה מזיהום ויראלי.
<ref>Behan WM, More IA, Behan PO. Mitochondrial abnormalities in the  postviral fatigue syndrome. Acta Neuropathol. 1991;83(1):61-5. PMID 1792865.</ref>
כמו כן נמצא כי בחולים קיים מחסור בחומר קרניטין בדם. לחומר זה תפקיד חשוב ביצירת האנרגיה במיטוכונדריה, והועלתה האפשרות שהמחסור בו גורם לתקלה בתפקוד המיטוכונדריה ומכאן לסימפטומים האופייניים. כמו כן נמצא שעם תהליך ההבראה והשיפור ממצב של עייפות, כמות הקרניטין נוטה לעלות.
<ref>Kuratsune H, Yamaguti K, Takahashi M, Misaki H, Tagawa S, Kitani T. Acylcarnitine deficiency in chronic fatigue syndrome. Clin Infect Dis. 1994 Jan;18 Suppl 1:S62-7. PMID 8148455.</ref>
<ref>Plioplys AV, Plioplys S. Plioplys AV, Plioplys S. Neuropsychobiology. 1995;32(3):132-8. PMID 8544970.</ref>
עם זאת עדיין לא ידוע אם היחלשות המיטוכונדריה מהווה גורם או תוצאה לתסמונות והאם היא זו שתורמת ישירות לסימפטומים.

===רגישות לחומרים===

במחקר שבחן אנשים שסבלו מהפרעות נוירולוגיות, בחנו האם ההפרעות נבעו מחשיפה לכל מיני חומרים כימיים העלולים להזיק. נמצא ש-39% מהאנשים מילאו את כל הסימפטומים של תסמונת התשישות הכרונית, ולכן הוסקה המסקנה שאבחנה של תסמונת התשישות הכרונית יכולה להופיע עקב רגישות כימית לחומרים מסוימים.
<ref>Multiple chemical sensitivity disorder in patients with neurotoxic illnesses. Gesundheitswesen. 1996 
Jun;58(6):322-31. PMID 8766847. </ref>

===עודף ברזל===

בוצע מחקר שמטרתו לבדוק האם קיימת המחלה המוכרומטוסיס (haemochromatosis) בחולים ב-CFS. מחלה זו נובעת מפגם בגן הנקרא HFE, אשר גורם להצטברות ברזל בגוף ולכן לעודף ברזל. לגוף קשה להיפטר מברזל ולכן הוא מצטבר באיברים וגורם לנזק מתמשך. במחקר נמצא שמתוך 88 החולים שנבדקו, בשניים ייתכן שקיימת המחלה, על פי בדיקות הדם ובדיקות ה-DNA שבוצעו. לכן הוסקה המסקנה שייתכן ש-2.5% מתוך החולים ב-CFS, למעשה חולים במחלה זו שאינה מאובחנת אצלם כראוי. הסימפטום הנפוץ ביותר במחלה זו הוא עייפות, ולכן קל לבלבל בינה לבין CFS. אם המחלה מאובחנת כראוי ומוקדם מספיק, הוצאה של עודף הברזל בעזרת הקזת דם יכולה למנוע התפתחות של נזק בלתי הפיך לרקמות ולאפשר חיים נורמליים.
<ref>D.W. Swinkels, N. Aalbers, L.D. Elving, G. Bleijenberg, C.M.A. Swanink, J.W.M. van der Meer, "Primary haemochromatosis: a missed cause of chronic fatigue syndrome?". The Netherlands Journal of Medicine, 60:11 2002.</ref>

===גורמים גנטיים וסביבתיים===

הוצעה היפותזה, לפיה גורמים גנטיים וסביבתיים יחדיו יוצרים אינטראקציה הגורמת לפיתוח הסימפטומים האופייניית לתסמונות. אלה לטענת הכותב נגרמים על ידי כשל בתפקוד מערכת העצבים המרכזית, הכוללת את ציר ה-HPA, את המסלולים היוצרים כאב, ואת מערכת העצבים האוטונומית. תקלות אלה גורמות לתקלות בתפקוד מערכת החיסון, אשר לפי ההיפותזה הן התוצאה ולא הגורם למחלה.<ref>Clauw DJ, Chrousos GP. Chronic pain and fatigue syndromes: overlapping clinical and neuroendocrine features and potential pathogenic mechanisms. Neuroimmunomodulation. 1997 May-Jun;4(3):134-53. PMID 9500148. </ref>

בהיפותזה אחרת, הוצע ששינויים גנטיים מסוימים המשולבים עם קווי אופי אופייניים, מהווים גורמים מקדימים להתפתחות המחלה, בשילוב עם גורמים נוספים. 
<ref>Wyller VB. "The chronic fatigue syndrome--an update". Acta Neurol. Scand., Suppl. 187: 7-14.. PMID 17419822.</ref>

במחקר שבדק מאגר גנטי של חולים בתסמונות, נמצא כי ישנה מובהקות סטטיסטית בהבדל בין ביטוי גנים מסוימים, אשר חלקם התבטאו יותר וחלקם פחות בחולים. המסקנה היא שייתכן שהחולים בעלי בעיה גנטית אשר גרמה להתפתחות המחלה. הטענה היא כי הבעיה הגנטית גורמת לתקלה במערכת החיסון ובדרך בה היא מגיבה לזיהומים מסוימים.
<ref>Carlo-Stella N, Badulli C, De Silvestri A, Bazzichi L, Martinetti M, Lorusso L, Bombardieri S, Salvaneschi L, Cuccia M. A first study of cytokine genomic polymorphisms in CFS: Positive association of TNF-857 and IFNgamma 874 rare alleles. Clin Exp Rheumatol. 2006 Mar-Apr;24(2):179-82. PMID: 16762155. </ref>

===זיהומים נגיפיים וחיידקיים===

מחקרים רבים הראו כמות גבוהה של זיהומים כרוניים בחולים. אלה כוללים את הוירוס אפשטיין בר (EBV), ציטומגלווירוס (CMV), וירוס ההרפס האנושי (HHV-6), וזיהומים חיידקיים כמו מיקופלסמה, כלמידיה, פנאומוניה, ובורליה בורגדורפרי (מחלת ליים). כדי לאבחן אותם דרושות בדיקות מתוחכמות, והשתמשו בכל מיני סוגים של בדיקות נוגדנים, בדיקות PCR, בדיקות ברקמות, בדיקות בעזרת תרבית תאים, ועוד. השיטות המורכבות לאבחנה נדרשות משום שלפי מחקרים, השיטה המקובלת בעזרת רמות הנוגדנים מסוג IgM אינה תמיד אמינה לאבחנה, ובשיטות אחרות כן ניתן לאבחן באמינות גבוהה יותר.
<ref name="igg1">Dylewski J et al. Absence of detectable IgM antibody during cytomegalovirus disease in patients 
with AIDS. New England Journal of Medicine 1985:309:493.</ref>
<ref name="montoya">Montoya et al. Use of valganciclovir (Valcyte) in patients with elevated antibody titers against Human Herpesvirus-6 (HHV-6) and Epstein-Barr Virus (EBV) who were experiencing central nervous system dysfunction including long-standing fatigue. Journal of Clinical Virology 
2006;37:S33-38. PMID 17276366.</ref>
<ref name="a1">Zorenzenon M, Rukh G Botta GA et al. Active HHV-6 infection in chronic fatigue 
syndrome patients from Italy: New data. J Chron Fatigue Syndr 1996;2(4):3-12.</ref>
<ref name="a2">Knox KK, Brewer JH, and Carrigan DR. Persistent active human herpesvirus six (HHV-6) 
infections in patients with chronic fatigue syndrome. J Chron Fatigue Syndr 1999;5:245-246.</ref>
<ref name="a3">Wagner et al. Chronic Fatigue Syndrome: A critical Evaluation of Testing for Active 
Human Herpesvirus-6 Infection. Review of Data of 107 cases. Journal of Chronic Fatigue Syndorme;2(4) 
1996.</ref>
<ref name="a4">Krueger GRF, Ablashi DV and Gallo RC: Persistent herpesvirus infections . Current 
techniques in diagnosis. J Virol Methods 21 : 1- 326,1988.</ref>
<ref name="a5">Josephs SF et al HHV-6 reactivation in chronic fatigue syndrome. Lancet 1991;1346-
</ref>
<ref name="a6">Nicolson G., Diagnosis and therapy of chronic systemic co-infections in Lyme Disease 
and other tick-borne infectious diseases. Townsend Lett. Doctors  2007; 285: 93-98  </ref>
במקרים מסוימים ייתכן שאפילו אבחנה בעזרת IgG תיתן תוצאה לא נכונה.
<ref name="igg1"/>
<ref name="igg2">Gerhard Rf et al. Clinical Correlates of Infection with Human Herpesvirus-6. In vivo 
1994;8:457-86.</ref>
<ref>Krueger GRF et al. Overview of immunopathology of chronic active herpesvirus infection. J Virol Methods 1988;21:11-18</ref>
עם זאת, לעיתים כן ניתן לאבחן בעזרת IgM. 
<ref name="patnaik1995">Patnaik M, Komaroff AL, Conley E, Ojo-Amaize 
EA, Peter JB. Prevalence of IgM antibodies to human herpesvirus 6 early 
antigen (p41/38) in patients with chronic fatigue syndrome.  J Infect 
Dis. 1995 Nov;172(5):1364-7. PMID 7594679.</ref>
<ref name="ablashiIgm">Ablashi DV, Eastman HB, Owen CB, Roman MM, Friedman J, Zabriskie JB, Peterson DL, Pearson GR, Whitman JE. Frequent HHV-6 reactivation in multiple sclerosis (MS) and chronic fatigue syndrome (CFS) patients. J Clin 
Virol. 2000 May;16(3):179-91. PMID 10738137.</ref>

במחקרים נמצא שהוירוס HHV-6 נפוץ במיוחד כזיהום פעיל בחולים, וייתכן שהוא תורם לסימפטומים.

{|class="wikitable" border="1"
|+ סיכום מאמרים שבדקו זיהום HHV-6 בחולים 
|-
! שנה !! מחבר !! מקור !! % זיהום בחולים!! % זיהום בקבוצת הביקורת !! שיטת הבדיקה !! גודל קבוצת החולים !! גודל קבוצת הביקורת
|-
||2008 || Kondo|| <ref>Kondo, K. Presentation at the International Symposium on Viral Infections in CFS. 2008.</ref> || 71% || 0% || בידוד חלבון הקשור לירוס || - || -
|-
| 2003 || Nicolson|| <ref name="nicolson2003">Nicolson GL, Gan R, Haier J. Multiple co-
infections (Mycoplasma, Chlamydia, human herpes virus-6) in blood of 
chronic fatigue syndrome patients: association with signs and symptoms. 
APMIS. 2003 May; 111(5): 557-66.</ref>

 || 31% || 9% || PCR || 200 || 100
|-
||2002 || Koelle|| <ref name="koelle2002">Markers of viral infection in monozygotic twins 
discordant for chronic fatigue syndrome. Clin Infect Dis. 2002 Sep 
1;35(5):518-25. Epub 2002 Jul 31. PMID 12173124. </ref> || 0% || 0% || PCR || 22 || 22
|-
||2000 || Ablashi|| <ref name="ablashiIgm"/> || 57% || 15% || IgM || 35 || 25

|-
||2000 || Reeves||  
<ref name="reeves2000">Reeves WC, Stamey FR, Black JB, Mawle AC, 
Stewart JA, Pellett PE., Human herpesviruses 6 and 7 in chronic fatigue 
syndrome: a case-control study. Clin Infect Dis. 2000 Jul;31(1):48-52. 
Epub 2000 Jul 24. PMID 10913395.</ref>
 || 0% || 0% || בידוד הוירוס || 26 || 52

|-
||1996 || Zorenzenom|| <ref name="a1"/> || 73% || 0% || CPE/IFA || 52 || 51

{{Infobox_Disease |
  Name           = Chronic fatigue syndrome/ Myalgic encephalomyelitis |
  Image          = |
  Caption        = |
  DiseasesDB     = 1645 |
  ICD10          =  |
  ICD9           =  |
  ICDO           = |
  OMIM           = |
  MedlinePlus    = 001244 |
  eMedicineSubj  = med |
  eMedicineTopic = 3392 |
  eMedicine_mult =  |
  MeshID         = D015673 |
}}
'''Chronic fatigue syndrome''' ('''CFS''') is one of several names given to a poorly understood, variably debilitating disorder or disorders of uncertain causation. CFS is thought, based on a 1999 study, to affect approximately 4 per 1,000 adults in the United States.<ref name=pmid10527290></ref> 
For unknown reasons, CFS occurs more often in women than men, and in people in their 40s and 50s.<ref></ref><ref name="CDCRisk"/> The illness is estimated to be less prevalent among children and adolescents, but studies are contradictory as to the degree.<ref name="DOI : 10.1300/J092v13n02_01"></ref>

CFS often manifests with widespread research, there remains no assay or pathological finding which is widely accepted to be diagnostic of CFS. It remains a physicians' groups, researchers, and patient activists champion very different nomenclature, diagnostic criteria, etiologic hypotheses, and treatments, resulting in controversy about nearly all aspects of the disorder. Even the term ''chronic fatigue syndrome'' is controversial because a large part of the patient community believes the name trivializes the illness.<ref name="Jason"></ref>

''Chronic fatigue syndrome'' is not the same as "chronic fatigue".<ref name="carr"/> Fatigue is a common symptom in many illnesses, but CFS is a multi-systemic disease and is relatively rare by comparison.<ref name="PMID_15699086"></ref> Definitions (other than the 1991 UK Oxford criteria)<ref name="oxford">  Synopsis by )</ref> require a number of features, the most common being severe mental and physical exhaustion which is "unrelieved by rest" (1994 Fukuda definition),<ref name="CDC1994"></ref> and may be worsened by even trivial exertion (a mandatory diagnostic criterion according to some systems). Most diagnostic criteria require that symptoms must be present for at least six months, and all state the symptoms must not be caused by other medical conditions. CFS patients may report many symptoms which are not included in all diagnostic criteria, including depression, poor respiratory problems. It is unclear if these symptoms represent co-morbid conditions or are produced by an underlying etiology of CFS.<ref name="pmid:12562565"></ref> Some cases improve over time, and treatments (though none are universally accepted) bring a degree of improvement to many others, though full resolution may be only 5-10% according to the United States Centers for Disease Control and Prevention (CDC).<ref name="CDCBasic"/>

==Nomenclature==

The nomenclature of the condition(s) has been challenging, since consensus is lacking within the clinical, research, and patient communities regarding its defining features and causes. Authorities on the illness do not agree if it is a central nervous system, metabolic, (post-)infectious, immune system, or neuropsychiatric disorder, nor even if it is a single homogenous disorder (with a range of possible clinical presentations), or several distinct disorders having many clinical characteristics in common.

Over time and in different countries many names have been associated with the condition(s). Some of the more common names in use include:<ref name="isbn0-9695662-0-4X"></ref><ref name = NORD></ref> 

*Chronic Fatigue Syndrome (CFS)
*Myalgic Encephalomyelitis (ME)
*Post-Viral Fatigue Syndrome (PVFS)
*Chronic Fatigue Immune Dysfunction Syndrome (CFIDS)

==Signs and symptoms==
===Onset===
====Sudden onset cases====
The majority of CFS cases start suddenly,<ref name="PMID_9201648"/> usually accompanied by a "flu-like illness"<ref name="pmid:12562565"/><ref></ref><ref></ref><ref></ref> which is more likely to occur in winter,<ref></ref><ref></ref> while a significant proportion of cases begin within several months of severe adverse stress.<ref></ref><ref name="PMID_10367610"></ref><ref name="PMID_9201648"></ref> Many people report getting a case of a flu-like or other respiratory infection such as bronchitis, from which they seem never to fully recover and which evolves into CFS. The diagnosis of Post-viral fatigue syndrome is sometimes given in the early stage of the illness.<ref name="pmid16950834"></ref> One study reported CFS occurred in some patients following a vaccination or a blood transfusion.<ref name="Becker02"></ref> The accurate prevalence and exact roles of infection and stress in the development of CFS however are currently unknown.

====Gradual onset cases====
Other cases have a gradual onset, sometimes spread over years.<ref name="Becker02"/> Patients with an area of great controversy.

===Course===
It can be inferred from the 2003 Canadian clinical working definition of ME/CFS<ref name="carr"/> that there are 8 categories of symptoms:
* Fatigue: Unexplained, persistent, or recurrent physical and mental fatigue/exhaustion that substantially reduces activity levels and is not relieved (or not completely relieved) by rest.

* Post-exertional malaise: An inappropriate loss of physical and mental stamina, rapid muscular and cognitive fatigability, post exertional malaise and/or fatigue and/or pain and a tendency for other associated symptoms to worsen with a pathologically slow recovery period of usually 24 hours or longer. According to the authors of the Canadian clinical working definition of ME/CFS,<ref name="carr"/> the malaise that follows exertion is often reported to be similar to the generalized pain, discomfort and fatigue associated with the acute phase of influenza. Although common in CFS, this may not be the most severe symptom in the individual case, where other symptoms (such as headaches, neurocognitive difficulties, pain and sleep disturbances) can dominate.

* Sleep dysfunction: "Unrefreshing" sleep/rest, poor sleep quantity, insomnia or rhythm disturbances. A study found that most CFS patients have clinically significant sleep abnormalities that are potentially treatable.<ref></ref> Several studies suggest that while CFS patients may experience altered sleep architecture (such as reduced sleep efficiency, a reduction of deep sleep, prolonged sleep initiation, and alpha-wave intrusion during deep sleep) and mildly disordered breathing, overall sleep dysfunction does not seem to be a critical or causative factor in CFS.<ref></ref><ref></ref><ref name = "VanHoof2007"></ref><ref></ref> Sleep may present with vivid disturbing dreams, and exhaustion can worsen sleep dysfunction.<ref name="carr2">"Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Clinical Case Definition and Guidelines for Medical Practitioners - An Overview of the Canadian Consensus Document"; authored by Carruthers and van de Sande; published in 2005, ISBN 0-9739335-0-X, [http://www.mefmaction.net/documents/me_overview.pdf PDF]</ref>

* muscle pain and/or joint pain (without joint swelling or redness, and may be transitory). Other symptoms include testicular pain, nerve pain and painful skin sensitivity. Chest pain has been attributed variously to microvascular disease or cardiomyopathy by researchers, and many patients also report painful tachycardia. A systematic review assessing the studies of chronic pain in CFS found that although the exact prevalence is unknown, it is strongly disabling in patients, but unrelated to depression.<ref name="PMID_16843021"></ref>

* Neurological/cognitive manifestations: Common occurrences include confusion, forgetfulness, mental fatigue/brain fog, impairment of concentration and short-term memory consolidation, disorientation, difficulty with information processing, categorizing and word retrieval, and perceptual and sensory disturbances (e.g. spatial instability and disorientation and inability to focus vision), ataxia (unsteady and clumsy motion of the limbs or torso), muscle weakness and "twitches". There may also be cognitive or sensory overload (e.g. photophobia and hypersensitivity to noise and/or emotional overload, which may lead to "crash" periods and/or anxiety). A review of research relating to the neuropsychological functioning in CFS was published in 2001 and found that slowed processing speed, impaired working memory and poor learning of information are the most prominent features of cognitive dysfunctioning in patients with CFS, which couldn't be accounted solely by the severity of the depression and anxiety.<ref></ref>

* Autonomic manifestations: Common occurrences include orthostatic intolerance, neurally mediated hypotension (NMH), postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS), delayed postural hypotension, lightheadedness, extreme pallor, nausea and irritable bowel syndrome, urinary frequency and bladder dysfunction, palpitations with or without cardiac arrhythmias, and exertional dyspnea (perceived difficulty breathing or pain on breathing).

* temperature control or loss of thermostatic stability, subnormal body temperature and marked daily fluctuation, sweating episodes, recurrent feelings of feverishness and cold extremities, intolerance of extremes of heat and cold, digestive disturbances<ref></ref> and/or marked weight change - anorexia or abnormal appetite, loss of adaptability and worsening of symptoms with stress.

* Immune manifestations: Common occurrences include tender lymph nodes, recurrent sore throat, recurrent flu-like symptoms, general malaise, new sensitivities to food and/or medications and/or chemicals (which may complicate treatment). At least one study has confirmed that most CFS patients reduce or cease alcohol intake, mostly due to personal experience of worsening symptoms<ref></ref> (although the cause of this is unknown and may not be strictly "immunological" as implied by the symptom list).

===Activity levels===
Patients report critical reductions in levels of physical activity<ref name="PMID_8771284"></ref> and are as impaired as persons whose fatigue can be explained by another medical or a psychiatric condition.<ref name="PMID_14577835"> </ref> According to the CDC, studies show that the disability in CFS patients is comparable to some well-known, very severe medical conditions, such as; lupus, rheumatoid arthritis, heart disease, end-stage renal disease, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and similar chronic conditions.<ref>Press Conference: [http://www.cdc.gov/od/oc/media/transcripts/t061103.htm?id=36410 The Chronic Fatigue and Immune Dysfunction Syndrome Association of America and The Centers For Disease Control and Prevention Press Conference at The National Press Club to Launch a Chronic Fatigue Syndrome Awareness Campaign] - November 3 2006</ref><ref>[http://www.cdc.gov/cfs/cfssymptomsHCP.htm The Centers For Disease Control and Prevention (website): Chronic Fatigue Syndrome > For Healthcare Professionals > Symptoms > Clinical Course]</ref> The severity of symptoms and disability is the same in both genders,<ref></ref> and chronic pain is strongly disabling in CFS patients,<ref name="PMID_16843021" /> but despite a common diagnosis the functional capacity of CFS patients varies greatly.<ref name="PMID_12783037"></ref> While some patients are able to lead a relatively normal life, others are totally bed-bound and unable to care for themselves. A systematic review found that in a synthesis of studies, 42% of patients were employed, 54% were unemployed, 64% reported CFS-related work limitations, 55% were on disability benefits or temporary sick leave, and 19% worked full-time.<ref></ref>

==Pathophysiology==

The mechanisms and processes (pathogenesis) of Chronic Fatigue Syndrome are gradually being revealed through research, including physiological and epidemiological studies. In a basic overview of CFS for health professionals, the CDC states that "''After more than 3,000 research studies, there is now abundant scientific evidence that CFS is a real physiological illness.''"<ref name="CDC Basic Overview"></ref>

Chronic fatigue syndrome (CFS) or (ME) has been described in a 2008 ''Toxicology'' journal article as, "a constellation of multi-system dysfunctions primarily involving the neurological (stress, and other insults in early-life may be a component of later-life CFS.<ref name="PMID_18336982"></ref> 

A 2007 article in the journal ''Autoimmunity'' summarised; “The current concept is that CFS pathogenesis is a multi factorial condition in which an infective agent cause an aberrant immune response characterized by a shift to Th-2 (cytokine) dominant response. When the response fails to be switched-off, a chronic immune activation occurs and is clinically expressed in the symptomatology of CFS". <ref name="pmid17364497"></ref>

In a 2006 update in the journal ''Curr Opin Psychiatry'' it was said; “Recent advances in understanding the pathophysiology of chronic fatigue syndrome continue to demonstrate the involvement of the central nervous system. Hyperserotonergic state and hypoactivity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA axis) constitute other findings, but the question of whether these alterations are a cause or consequence of chronic fatigue syndrome still remains unanswered.” <ref name="pmid16612182"></ref> . Alterations in serotonin signaling can lead to physiologic and behavioral changes. A 2008 study of gene polymorphisms indicates genetic predisposition possibly resulting in enhanced activity of serotonin may be involved in the pathophysiology of CFS. <ref name="pmid18079067"></ref>

Chronic fatigue is a typical symptom of central, peripheral, and autonomic nervous systems (central fatigue). Enhanced perception of effort and limited endurance of sustained physical and mental activities are the main characteristics of central fatigue.  Metabolic and structural lesions can cause muscle fatigability (peripheral fatigue) also disrupt the usual process of activation in pathways interconnecting the basal ganglia (peripheral nerves), thalamus, limbic system, and higher cortical centre are implicated in the pathophysiological process of central fatigue. A state of low cortisol might sensitize the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA axis) to development of persistent central fatigue after stress. <ref name="pmid15043967"></ref> 

Chronic Fatigue Syndrome (CFS) is a disorder whose etiology and pathogenesis are still unknown. In this syndrome both abnormalities of nervous and immune systems have been reported. Nervous and immune systems mutually cooperate via release of mediators of both neurological and immunological derivation. Hormone (ACTH) is a product of the HPA axis which stimulates secretion of corticosteroids from adrenals. In turn, corticosteroids modulate the immune response by virtue of their anti-inflammatory activity. On the other hand, catecholamines, products of the sympathetic nervous system (SNS), regulate immune function by acting on specific beta-adrenergic receptors. Conversely, cytokines released by certain immune cells, upon stimulation, are able to cross the blood-brain-barrier, thus modulating nervous functions (e.g., thermoregulation, sleep, and appetite). However, cytokines are locally produced in the brain, especially in the hypothalamus, thus contributing to the development of appetite, thermoregulation, sleep and behavioural effects. In addition infections/pathogens and/or their products, the so-called stressors are able to activate both HPA axis and SNS, thus influencing immune responses. <ref name="pmid16029148"></ref>

==Hypotheses==
 

The  etiology of CFS is unknown, and many causes have been proposed. The etiology may be different for subgroups of patients, and may result in a common clinical outcome.<ref name="CDC Basic Overview"></ref> Some plausible hypotheses are as follows. (1) CFS is often associated with viral infection. (2) Anomalies of the HPA axis are often observed in CFS, but it is not clear if they are a cause or consequence of the disorder. (3) Immune dysfunction is also found in CFS studies, and hypothesized as the cause of CFS. (4) In the psychiatric and psychosocial model, some researchers hypothesize cognitive and behavioral factors are involved in the persistence of fatigue and illness behavior.<ref name="pmid9859853"></ref> Other hypotheses for the causes of CFS are (5) Oxidative stress and (6) genetic predisposition.<ref name="pmid17853290"></ref>

==Definitions, Guidelines, and Summaries==

In 1938, Assistant Surgeon General of United States, Dr A Gilliam reported on a 1934 epidemic of what was diagnosed at the time as Poliomyelitis. He called the unusual symptoms and attack rate in adults unparalleled. His detailed description that added up to a twenty-point definition of 90 pages is considered by Byron Hyde of the Nightingale Research Foundation as the first useful description of ME/CFS. Dr Hyde in a Reveiw of Publication of Gilliam refers to Gilliam's own communications and his claims that the publication of the report was delayed by concerned US authorities until 1938.<ref name="isbn0-9695662-0-4"></ref>

Competing definitions, guidelines, and summary descriptions have accrued. Among them, some of the most notable are

* The Ramsay definition (1986) <ref name="Ramsay86">Ramsay MA (1986), "Postviral Fatigue Syndrome. The saga of Royal Free disease", Londen, ISBN 0-906923-96-4</ref> 

* The Holmes ''et al'' (1988) scoring system,<ref name=Holmes1988> [http://www.medicineau.net.au/clinical/medicine/CFS.html#holmes Details]</ref> sometimes called "CDC 1988"

* The Oxford criteria (1991)<ref name="oxford">  Synopsis by )</ref>

* The "Fukuda" CDC definition (1994),<ref name="CDC1994"></ref> or "CDC 1994"

* The Carruthers ''et al'' (2003) Canadian Case definition for ME/CFS<ref name="carr"></ref>

* The NICE (UK) 2007 criteria, a multidisciplinary clinical practice guideline published in 2007 by the UK's National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE)<ref name=NICECG53>National Institute for Health and Clinical Excellence. ''Guideline 53: Chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis (or encephalopathy)''. London, 2007. ISBN 1846294533. [http://guidance.nice.org.uk/CG53 NICE CG53 page].</ref>

Case definitions in CFS have largely been established to define patients for research study purposes, and have certain limitations when used for general practitioner purposes. Several studies have found that using different case definitions ( eg broad vs conservative<ref></ref> ) has major influence on the types of patients selected and have also supported the distinction between specific subgroups of CFS to be identified and/or for the case definition to be further clarified with emphasis on using empirical studies: An international CFS study group for the CDC found in 2003 that ambiguities in the CDC 1994 CFS research case definition contribute to inconsistent case identification.<ref></ref>  

At this time, there is no accepted conclusive test or series of tests for ME/CFS.  According to the CDC, the main purpose of performing diagnostic tests of any sort at this point in time, is to rule out other causes for fatigue and other symptoms of CFS.<ref name="CDC1994"/>  A review published in 2006 found that the accurate diagnosis of CFS is low<ref></ref>

Clinical practice guidelines, with the aim of improving diagnosis, several countries have now produced these, which are generally based on case descriptions but these documents have the aim of guiding decisions and criteria regarding diagnosis, management, and treatment. Modern medical guidelines are based on an examination of current evidence within the paradigm of evidence-based medicine and they usually include summarized consensus statements. Guidelines are usually produced at national or international levels by medical associations or governmental bodies.

==Therapies==

Improvement may occur with medical care and additional therapies of pacing,  graded exercise therapy (GET). The latter two therapies have been found to be efficacious in small trials, but patient organisations surveys have reported adverse effects.<ref name="pmid17397525"></ref>  Interventions involving rehabilitation therapies have been shown to be at least partially effective in some people with CFS.  <ref name="cbt_systematic_review">[</ref><ref name="pmid18042608"></ref><ref name="pmid17984153"></ref><ref name="pmid17467103"></ref>

Some therapies recommended by different sources include:
*Adaptive pacing<ref name="pmid17397525"></ref>
*Cognitive behavior therapy<ref name="pmid17521842"></ref>
*Envelope theory<ref name="pmid18578185"></ref>
*Graded exercise therapy<ref name="pmid18382818"></ref>
*Yoga<ref name="pmid15889950"></ref>
*Physiotherapy<ref name="pmid16781183"></ref>

==Treatment==

Many patients do not fully recover from CFS, even with treatment.<ref></ref> Some management strategies are suggested to reduce the consequences of having CFS. Medications, other medical treatments, complementary and alternative medicine are considered. A systematic review has shown that CFS patients are less susceptible to placebo effects than predicted, and have a low placebo response compared to patients with other diseases.<ref></ref> CFS is associated with chemical sensitivity,<ref name="pmid11020095"></ref> <ref name="pmid12000024"></ref> and some patients often  respond to a fraction of a therapeutic dose that is normal for other conditions.<ref name="pmid8827194"></ref><ref></ref>

A 2005 review in the journal ''Curr Med Chem.'' concluded, “it seems that major drug targets in stress-related disorders are immune cells in terms of inhibition of proinflammatory cytokines and modulation of Th (cytokine pattern) responses”. In CFS, in a series of recent therapeutic trials several immunomodulating agents have been used, such as staphypan Berna, lactic acid bacteria, kuibitang and intravenous immunoglobulin. In particular, according to recent evidences, antidepressants seem to exert beneficial effects in augmenting NK cell activity in depressed patients. <ref name="pmid16029148"></ref>

==Prognosis==
===Recovery===
A systematic review of 14 studies of the outcome of untreated people with CFS found that "the median full recovery rate was 5% (range 0–31%) and the median proportion of patients who improved during follow-up was 39.5% (range 8–63%). Return to work at follow-up ranged from 8 to 30% in the three studies that considered this outcome." .... "In five studies, a worsening of symptoms during the period of follow-up was reported in between 5 and 20% of patients."<ref name=Cairns2005></ref> It is not known whether any patients truly "recover" entirely from the illness, or achieve remission from a relapsing, remitting illness. Few untreated patients report a total "cure".

===Deaths===
CFS is unlikely to increase the risk of an early death. A systematic review of 14 studies of the outcome of CFS reported 8 deaths, but none were considered directly attributable to CFS.<ref name=Cairns2005/> To date there have been two studies directly addressing life expectancy in CFS. In a preliminary 2006 study of CFS self-help group members, it was reported that CFS patients were likely to die at a younger than average age for cancer, heart failure, and suicide.<ref></ref> However, a much larger study of 641 CDC criteria diagnosed patients with CFS, who were followed up for a mean of 9 years, showed no excess risk of dying from any cause.<ref></ref>